ACN Barcelona – Investigadors catalans han aconseguit observar i descriure l’estructura i el funcionament d’una proteïna que està present a la membrana de les neurones i que actua com una comporta que s’obre i es tanca per a determinats aminoàcids essencials per a l’aprenentatge i la memòria. Es tracta de la proteïna Asc1/CD98hc (Asc1 en la forma abreujada). L’activitat de la proteïna Asc1 s’ha relacionat amb diferents tipus de malalties mentals, i conèixer-ne la forma tridimensional permetrà el desenvolupament de nous fàrmacs per a aquestes patologies.
Totes les cèl·lules de l’organisme tenen a la seva membrana unes comportes per intercanviar substàncies amb el medi exterior: proteïnes que estan contínuament obrint-se i tancant-se segons les necessitats de les cèl·lules. S’obren cap a l’interior, agafen per exemple un aminoàcid i, amb una modificació en la seva forma, l’alliberen obrint-se cap a l’exterior o viceversa.
La proteïna Asc1 es troba principalment a les neurones de l’hipocamp i a l’escorça cerebral, al cervell. Està especialitzada en introduir i/o treure de la neurona dos aminoàcids fonamentals per a les connexions neuronals (les sinapsis) implicades en l’aprenentatge, la memòria i la plasticitat cerebral, la capacitat del sistema nerviós de modificar els circuits en resposta a nous entorns.
Les fluctuacions en el subministrament d’aquests aminoàcids (anomenats D-serina i glicina), s’han associat a l’esquizofrènia, els infarts cerebrals, l’ELA i altres malalties neurològiques. Fa temps que s’intenta dissenyar fàrmacs que regulin l’activitat d’Asc-1 per tractar aquestes malalties, però sense èxit. Conèixer detalladament l’estructura atòmica d’Asc-1 aporta informació essencial per aconseguir-ho.
El treball, publicat a ‘Nature Communications’, es una col·laboració del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), l’IRB Barcelona, el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER) i la Universitat de Barcelona.
Óscar Llorca, del CNIO, explica que “modular l’activitat d’Asc-1 pot ser una estratègia terapèutica en afeccions com l’ictus i l’esquizofrènia. La determinació de l’estructura d’Asc-1 en la resolució atòmica és important, perquè pot contribuir en la recerca de compostos que en modifiquin l’activitat”.
El descobriment de l’estructura i funcionament de la proteïna no només aporta llum sobre la complexa maquinària cel·lular subjacent en processos cognitius fonamentals, sinó que també apropa els científics al desenvolupament d’intervencions terapèutiques més precises per a una gamma de trastorns neurològics”, afegeix Manuel Palacín, cap del laboratori de Transportadors d’Aminoàcids i Malalties de l’IRB Barcelona i professor del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la UB.
<strong>Interceptada quan s’obria cap a l’interior</strong>
La proteïna Asc-1 va ser purificada per Josep Rullo-Tubau, de l’IRB Barcelona, i transferida al CNIO perquè Maria Martínez-Molledo les observés amb criomicroscòpia electrònica i, amb aquestes imatges, pogués determinar l’estructura d’Asc-1 en 3D i alta resolució. En la criomicroscòpia electrònica, les molècules es congelen a alta velocitat i s’observen en microscopis electrònics. Després es fan servir tècniques d’imatge avançades per interpretar-ne la informació.
L’estructura observada mostra Asc-1 quan ha estat atrapada en un estadi en el qual la comporta estava oberta cap a l’interior de la cèl·lula, esperant a rebre un aminoàcid per ser transportat. “A partir de la seva estructura atòmica vam poder predir quines parts de la proteïna semblen ser importants per unir l’aminoàcid que serà transportat, i el possible mecanisme per transportar-lo cap a l’exterior de la cèl·lula”, afirma Llorca.
Els grups Víctor Guallar (Barcelona Supercomputing Center) i de Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) van realitzar aquestes prediccions sobre el funcionament del transportador, que van ser testades per Rullo-Tubau mitjançant el mesurament de l’efecte de mutacions específiques a Asc-1, que van ser complementats per Rafael Artuch (Hospital Sant Joan de Déu) i la plataforma científica de Bioestadística i Bioinformàtica de l’IRB Barcelona, que lidera Camille Stephan-Otto Attolini.
Les conclusions contribueixen, a més, a explicar una altra particularitat d’Asc-1. A la resta de la família de transportadors a què pertany, anomenada HAT, només poden transportar un aminoàcid cap a l’interior de la cèl·lula quan en treuen un altre, i viceversa. És a dir, funcionen únicament intercanviant aminoàcids. Asc-1, però, també pot extreure un aminoàcid sense necessitat d’introduir-ne un altre i obrir-se i tancar-se “en buit”. Aquest mode d’activitat s’anomena “difusió”. Els resultats obtinguts sobre l’estructura molecular d’Asc-1 aporten dades per comprendre millor la funció que exerceix cadascun dels modes de transport.
